Aunque nació en Málaga , al mes de nacer se trasladó a Jaén. Estudió derecho en la universidad de Granada, en la cual fue integrante de La Tuna del Distrito de Granada. Tenía vocación por la interpretación, descubriendo que la comedia se le daba bien. En sus inicios en televisión actuó en programas inmediatamente retirados o ni siquiera emitidos. El éxito le vino, tras participar en El Club de La Comedia, al fichar por 7 Vidas.
Si bien había pasado por otras series de la productora (Periodistas), en adelante Santi Rodríguez se vinculó a Globomedia. Alternó su trabajo en 7 Vidas (interpretando al frutero) con La Noche con Fuentes y Cía, donde se dedicaba a realizar pruebas absurdas impuestas por Manel Fuentes. En 2006 fichó por los irrebatibles de La Sexta y actualmente en la serie  Gym Tonic.
Participa en varios espectáculos teatrales: 5hombres.com, Ave Sosía, de la compañía Los Ulen, Cómicos Uno a Uno e Historias de cada día de Aporarte.